1946年夏蒋介石发动全面内战后,毛泽东同朱德、周恩来领导中国人民解放军进行积极防御,集中优势兵力,各个歼灭敌人。1947年3月至1948年3月,同周恩来、任弼时转战陕北,指挥西北战场和全国的解放战争。1947年夏,中国人民解放军从战略防御转入战略进攻,在以他为首的党中央领导下,经过辽沈、淮海、平津三大战役和1949年4月渡长江以后的作战,推翻了国民党政府。1949年3月,主持召开中共七届二中全会,并作重要报告,决定把党的工作重心从农村转到城市,规定了党在全国胜利以后的各项基本政策,号召全党务必保持谦虚、谨慎、不骄、不躁的作风,务必继续保持艰苦奋斗的作风。 7月1日,发表《论人民民主专政》,规定了人民共和国的政权的性质及其对内对外的基本政策。 1949年10月1日,中华人民共和国建立,他当选为中央人民政府主席。1950年6月,主持召开中共七届三中全会,提出为争取国家财政经济状况的基本好转而斗争的总任务。1950年10月,迫于美国军队攻入朝鲜民主主义人民共和国、威胁中国东北部的形势,以他为首的中共中央决定进行抗美援朝战争。1950~1952年,在他的领导下,进行了土地改革、镇压反革命和其他民主改革,开展了反对贪污、反对浪费、反对官僚主义的“三反”运动和反对行贿、反对偷税漏税、反对盗骗国家财产、反对偷工减料、反对盗窃经济情报的“五反”运动。
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